Les parents de Elliot Grant sont des scientifiques qui étudient un jour sur un animal inconnu et une civilisation ancienne supérieure à l'Homme mais disparue. Cette civilisation, les Cinyclons, a quitté la Terre il y a 300 millions d'années à cause d'un cataclysme pour chercher une planète. Hélas celle trouvée pour s'y abriter est trop hostile. Des "chevaliers" contrôlés par le Seigneur Bleu sont censés reprendre la Terre aux humains qui la polluent pour s'y installer. Wesley, l'assistant du père aidera le fils Elliot à étudier pour reprendre les travaux de son père quand il sera plus âgé. À leur retour, ils voient le manoir Grant en flamme avec l'étrange animal présent et vivant, les parents de Elliot ayant péris dans les flammes. Elliot et Wesley reprennent le travail de ses parents et entreprennent le projet Mew Mew destiné à protéger le monde de ces créatures. Mais avant d'injecter de l'ADN directement dans le corps des filles destinées à les recevoir, Elliot se l'injecte sur lui et se transforme en chat gris et peut se métamorphoser à volonté mais pas plus de 10 minutes sinon il restera un chat à vie !
Les 2 associés observent le monde avec des analyseurs d'ADN spécialement conçus pour retrouver les filles destinées à cette mission. Zoey (Ichigo), une adolescente est allée avec Mark (Aoyama) dans une exposition d'animaux en voies de disparitions. À la fin de la journée, Zoey et 4 autres filles seront transformées en Mew Mew mais sans le savoir grâce à un rayon conçu par Elliot et Wesley situé sur le toit du café Mew Mew leur repère et couverture secrets. Ce rayon mélange leur ADN avec celui d'un animal en voie d'extinction (Red Data Animal). Zoey verra de temps en temps des oreilles ou une queue de chat qui poussent et un comportement semblable à cet animal (dormir, manger du poisson, attérir sur ses pattes etc.) et verra Mark attaqué par un Prédasite (Chimere Animal).
Elliot croisera Zoey et lui donnera la pierre de puissance pour établir la métamorphose pour combattre le Prédasite. Une fois le Prédasite vaincu, Zoey décroche un emploi de serveuse dans le café Mew Mew et doit retrouver les 4 autres filles qui doivent l'aider dans la mission de protéger l'Humanité et Wesley lui offre Mini Mew (Masha), un robot destiné à détecter et manger les Prédasites hors d'un être vivant.
Zoey trouvera au fur et à mesure dans l'ordre Corina (Mint), Briget (Retasu), Kikki (Pudding) et Estelle (Zakuro) pour l'aider dans sa tache mais pour Estelle, une grande célébrité ce fut plus difficile car elle voulait au début travailler seule et les Cinyclons voulaient la convertir de leur côté mais sans succès. Les animaux dont les ADN sont mélangés avec ceux des filles sont: le chat sauvage d'Iriomote pour Zoey, le lori bleu pour Corina (un oiseau), le tamarin lion à tête dorée pour Kikki (un singe), le marsouin aptère pour Briget (une sorte de dauphin), le loup gris pour Estelle.
Après des combats contre des Prédasites et les Cinyclons, on découvre l'existence de l'eau bleue (Mew Aqua), sous forme cristallisé il dégage une forte énergie pouvant améliorer les capacités de chaque être qui le possède.
Le Seigneur Bleu en a besoin pour reprendre un vrai corps et les Mew Mew et Cinyclons se battent pour en obtenir. Alors que les Cinyclons sont de plus en plus forts, les Mew Mew reçoivent une aide précieuse du Chevalier Bleu (Blue Knight) (qui n'est qu'autre que Mark) qui protège Zoey dans les moments les plus difficiles et faillit tuer Dren (Quishe) lors d'un combat d'épées. Mais entre temps, Zoey qui fait tout pour cacher qu'elle est Mew Mew dans son entourage malgré le fait que toute la ville soit au courant de leur existence par un combat dans un studio télévisé, Zoey se transformera en petit chat à chaque fois qu'elle se fait embrasser et redevient humaine par la même manière, un trop grand nombre de transformations peut lui laisser l'apparence de chat à vie !
Mais les Mew Mew utiliseront leurs pouvoirs nouveaux Zoey et Corina parlent aux chats et oiseaux respectivement) pour avoir de l'eau bleue, Zoey et Bridget l'utilisent d'une manière surpuissante pouvant sauver la Terre. Mais Estelle partira un moment de l'équipe, par tristesse et déception ce qui sèmera la pagaille au sein de l'équipe Mew Mew. Dren essayera d'en profiter pour la convaincre de le rejoindre alors qu'il décide de ne plus obéir au Seigneur Bleu. Mais ensuite, Dren obsédé par Zoey fera tout pour la convaincre de le rejoindre, mais son amour pour Mark trop grand empêchera cela, Dren voulant tuer Zoey, Mark arrivera à temps pour sauver Zoey en se transformant officiellement en Chevalier Bleu, peu après Zoey invitera Mark à rejoindre les Mew Mew de par sa position, Mark sera donc serveur au café Mew Mew !
Mais, Le Seigneur Bleu est déterminé à exterminer les Mew Mew, en passant par l'exécution du Chevalier Bleu, dans une position désespérée, Zoey arrivera à libérer un pouvoir surpuissant pour sauver Mark et les Mew Mew d'un Prédasite et des Cinyclons.
Tombé dans un piège, Mark se voit menacer par Dren qui veut le tuer. Mark ne pouvant se transformer en Chevalier Bleu que quand Zoey est en danger et cela le menace de mort, par contact spirituel, Zoey rejoint Mark mais se fait attaquer par Dren. Mark devient Chevalier Bleu et se bat contre Dren mais ce dernier le met en rage et libère une puissance énergétique incomparable en libérant les Mew Mew du piège.
Plus tard, Dren lance des dizaines de Prédasites pour retenir les Mew Mew et récupérer la puissance du Chevalier Bleu, mais Mark résiste et les Mew Mew arriveront pour aider Mark trop tard, Mark se transforme en Seigneur Bleu, le chef des Cinyclons !
Zoey, convaincue que devant elle, elle voit Mark et non le Seigneur Bleu, mais celui-ci renonce à ses paroles et rejette le collier que Mark lui a offert. Les Mew Mew protège Zoey d'une attaque du Seigneur Bleu et redeviennent humaines par manque d'énergie. Le Seigneur Bleu lance une attaque qui détruit toute la ville ! Zoey se met alors à se battre contre le Seigneur Bleu, mais au moment où il allait la tuer, Elliot arrive pour griffer le Seigneur Bleu et met Zoey à l'abri, Elliot remotive les Mew Mew et donne un cristal d'eau bleue pour retransformer les Mew Mew.
Le Seigneur Bleu fait réapparaître une ancienne base Cinyclon contenant le dernier cristal d'eau bleue, le Seigneur Bleu s'y téléportera et Sardon fait apparaître le Prédasite qui avait tué les parents d'Elliot, les Mew Mew attaquent le Prédasite laissant Zoey aller dans la forteresse où se loge le seigneur Bleu. Mais Sardon lui barre la route et Tarb la défend avant de se faire tuer par Sardon. Kikki, attristée par l'action, se met en rage avec les autres pour combattre le Prédasite, le Seigneur Bleu attaque Zoey jusqu'à ce que Dren apparaisse. En trompant le Seigneur Bleu en lui promettant de tuer Zoey, Dren attaque finalement son maître mais se fera tuer, Zoey en pleurant comme dans le rêve de Mark auparavant, l'esprit de ce dernier se réveille et permet à Mark de revenir en vie mais pendant de courts instants.
L'énergie dégagée par la reprise en main de Mark fait tuer le Prédasite et menace les Mew Mew, Sardon se sacrifiera pour les sauver mais les Mew Mew seront K.O. laissant Zoey seule combattante.
Ensuite, Mark fait l'étendu des dégâts causés par son corps, l'esprit du Seigneur Bleu fera une grande lutte avec celui de Mark, en essayant d'étouffer Zoey sans succès, le Seigneur Bleu, persuadé d'avoir éliminer Mark attaque Zoey en profitant du cristal d'eau bleue qui est dans le corps de Mark, mais Mark attaque le Seigneur Bleu en le virant de son corps et lui même, le Seigneur Bleu impuissant sera éliminer par Zoey qui a reprit les forces grâce aux autres Mew Mew.
L'eau bleue déversée sur la ville ressuscite Tarb, Sardon et Dren et donne de l'énergie aux Mew Mew. Zoey sacrifiera sa vie pour sauver Mark. Mark prendra Zoey, morte, les Mew Mew le rejoindront et perdront leur pouvoir animal, la mission étant terminée.
Les Cyniclons aideront les Mew Mew à redescendre sur Terre à cause de la forteresse qui menace de s'écrouler. Ils anéantissent la forteresse et s'en vont vers leur planète avec le peu de cristal d'eau bleue restant. Zoey va réssuciter grâce à Mark. La mission est terminée.
Quelques mois plus tard, les Mew Mew retournent toutes au café pour finalement voir que leur signe est resté et qu'une nouvelle menace plane sur la Terre !
